Lactato: Mucho más que un Metabolito de la Glucólisis - Lactohormona

Lactato: Metabolito de la Glucólisis

El Lactato es un viejo conocido del mundillo de las ciencias del deporte. Tan viejo que la terminología asociada al mismo es también, como mínimo, anciana (por ser blandos). Y es que la ciencia en torno al metabolismo y fisiología ha avanzado considerablemente en los últimos años y la manera actual de entender los antiguos conceptos es diferente también. Antes de nada, déjame puntualizar que, aunque la ciencia haya avanzado junto al descubrimiento de nuevas técnicas de análisis, ésta no está mas que, en muchos casos, ratificando teorías e hipótesis bien antiguas que ahora empezamos a considerar adecuadas. Estas teorías, cuyos padres representan las verdaderas mentes pensantes de la fisiología humana, son ahora la base de nuestra actual concepción del funcionamiento humano, tanto en el ejercicio como en la enfermedad. 

Una vez introducido el tema, y sabiendo que el Lactato es uno de estos conceptos cuya concepción más ha variado en las últimas décadas, creo que merece mucho la pena contextualizar cuál es la nueva "perspectiva" en torno al mismo y asentar unas bases adecuadas, tanto en terminología como en concepción, para poder proseguir con el avance de la ciencia. 

Como vengo haciendo en este blog desde hace unos meses, mi objetivo es acercar la ciencia, de una manera más aplicada y entendible al público profesional (sobre todo), y junto a ello, dar a conocer mis interpretaciones personales, discusiones y críticas sobre la propia ciencia que leo, discuto e investigo diariamente con el gran grupo de profesionales del que estoy rodeado (al cual, por cierto, no me olvido de dar las gracias: soy más que afortunado en este sentido). Pero en este caso, creo que debes de prepararte más que nunca para leer esta entrada, ya que estás (conmigo), ante una de las entradas más completas, actualizadas y con más relevancia, en términos fisiológicos y metabólicos, que he podido escribir. Por ello, antes te recomiendo que veas estas dos microconferencias que he publicado, como introducción al tema: Aquí tienes la primera y aquí la segunda.

Centrémonos, pues, en el Lactato y en los conceptos específicos de esta entrada. Hasta ahora se le ha asignado al Lactato el rol de "enemigo", "producto de desecho" e incluso el "creador de la fatiga" ante el ejercicio de elevada intensidad y la insuficiencia de oxígeno (anaerobiosis), entendiendo que la acumulación de ácido láctico genera una fatiga muscular y la acidez extrema. Lejos de ello ahora sabemos que éste, además de ser un importante metabolito que cumple 3 principales funciones generales en el metabolismo y en la fisiología humana: 1) Fuente de energía, 2) Principal precursor gluconeogénico y 3) Molecula señalizadora conocida ya como Lactohormona; es también una importante "base química" que consume iones H+ al ser producido y que regula y evita la aparición de dicha fatiga periférica y central (sea cual sea el desencadenante real de la misma, hecho que aún, por cierto, desconocemos).

La Glucólisis: Vía metabólica clave:

Antes de meternos en ello, debemos de conocer que es y de donde viene, exactamente, el Lactato. La Glucólisis es el proceso catabólico de la Glucosa, una ruta metabólica citosólica que es está regulada por múltiples mecanismos enzimáticos, basados en la disponibilidad de sustrato y producto, que aporta energía de la manera más eficiente posible al cuerpo humano. Este proceso da, en última instancia, piruvato (un anión del ácido pirúvico), un monocarbóxilato que es "considerado" el último metabolito de la glucólisis y que puede seguir distintas vías. Entre ellas, la entrada a la mitocondria para dar AcetilCoA con la ayuda de la enzima Piruvato Deshidrogenasa (PDH) y poder seguir la ruta metabólica del Ciclo de los Ácidos Tricarboxílicos (Ciclo de Krebs) y la Cadena de Transporte de Electrones, o la producción de Lactato mediante la enzima citosólica Lactato Deshidrogenasa (cLDH) para que siga éste, todas las posibles vías que le corresponden.

Aquí, es importantísimo mencionar que esta última conversión del Piruvato a Lactato se da también en condiciones totalmente aeróbicas (con suficiente oxígeno) y no, únicamente, en condiciones de falta de oxígeno como se entendía hasta ahora, y esto es algo que debemos de incorporar ya de manera urgente a nuestra manera de entender el metabolismo. 

Entendiendo ésto, empezamos a ser conscientes que la producción de Lactato (del Piruvato mediante la LDH), sucede siempre, tanto en reposo como en el ejercicio, y en presencia o ausencia de oxígeno. Pero además, entendiendo los posibles destinos y funciones del mismo (que enseguida veremos), y atendiendo a la cantidad de Lactato encontrado en músculos y sangre arterial de humanos en reposo, que es 10 veces superior a la cantidad de Piruvato (índice L/P = 10), podemos concluir (así lo hace Brooks) que la Glucólisis produce finalmente Lactato, y no Piruvato. Es decir, que el último metabolito de la Glucólisis es, en realidad el Lactato. En este sentido, queda específicar un pequeño detalle, y es que en relación a la posible acidez, sabemos que el estrés celular conduce a la activación de la Glucólisis y a la producción del anion Lactato y protones, pero hay cierta controversia en torno a si la propia Glucólisis produce en realidad Lactato o Ácido Láctico. 

Bien, llegados a este punto, en el que entendemos qué es y como se forma el Lactato, solo me queda anticipar que este metabolito es ubicuo, es decir, está en casi todas las partes del cuerpo humano y tiene funciones en casi todas las células y procesos de regulación de las mismas. Ésto te va a ayudar a ser consciente de que estás ante lo que puede ser "el" o "uno de los" metabolitos más importante del cuerpo humano. Yo, sinceramente, me alegro, si no lo sabías, de ser la persona que te acerce este conocimiento (esto como nota personal). 

¿Seguimos con más? ¡Vámos allá!

Fuente de Energía

La Glucólisis aporta energía no oxidativa (citosólica) a través del catabolismo de la glucosa a Piruvato y Lactato, por lo que esta ruta metabólica es fundamental no solo en condiciones aeróbicas, a una baja intensidad del ejercicio, por ejemplo, sino que también representa una potente vía de obtención de energía a corto plazo para cuando la intensidad o la potencia requerida por el músculo es máxima. 

En este sentido, se puede decir que la Glucólisis cumple su función de dos posibles maneras: 1) flujo glucolítico contínuo con producción contínua de Lactato, adecuada a la tasa de oxidación del mismo y 2) una elevada producción de Lactato que excede su oxidación o "aclaramiento" y, por lo tanto se acumula en sangre generando lactatemia.

Oxidación del Lactato:

¿Pero, dónde se oxida el Lactato? Si bien la producción ya la he explicado, su consumo u oxidación todavía no ha quedado claro. El Lactato necesita de la fosforilación oxidativa para oxidarse y por lo tanto, de oxígeno suficiente para ello. Ésto es por que se cosume en la mitocondria. Para llegar hasta allí, entra en juego la Lanzadera Intracelular de Lactato propuesta por Brooks, que no es más que un transportador de monocarboxilatos (MCT) que introduce el Lactato (y el Piruvato también) a la mitocondria. Aquí, será oxidado este Lactato mediante el complejo mitocondrial de oxidación del Lactato (mLOC), que está compuesto por el MCT1, su proteína chaperona CD147, la enzima mitocondrial Lactato Deshidrogenasa (mLDH) y, por último, el citocromo oxidasa (COx). 

Queda claro, por lo tanto, que una elevada funcionalidad de la mitocondria es necesaria para dar salida (oxidar), al igual que otros sustratos, al Lactato. Por ello, l@s deportistas de resistencia, que generalmente presentan mitocondrias sanas (Gold Standard), tienen una elevada capacidad de aclaramiento y oxidación del mismo, generando una menor acumulación del mismo en sangre; capacidad que una persona no entrenada o enferma, no posee. 

Lanzadera Célula-Célula: 

Pero además de oxidarse en la mitocondria de la misma célula, sabemos que el Lactato es una importante fuente de energía para muchas otras células del cuerpo humano donde no se produce. ¿Cómo es posible ésto? Debido a la existencia de Lanzaderas Extracelulares, conocidas como lanzaderas célula-célula o incluso ya, órgano-órgano. En el ejercicio y en el músculo esquelético, por ejemplo, las Fibras Tipo II (glucolíticas o blancas) son las encargadas de la producción de Lactato en tasas muy elevadas (lógicamente dependiente de la intensidad), pero no son ellas las que consumen éste metabolito, debido a la baja capacidad oxidativa que tienen. Las consumidoras del mismo son las Fibras Tipo I (oxidativas o rojas), que, estás sí, tienen una elevada densidad mitocondrial. El traspaso de unas a otras sucede mediante la Lanzadera Célula-Célula, algo que es clave tener en cuenta a la hora de poder entender el metabolismo y su equilibrio. 

Igual que pasa en el músculo, el Lactato viaja a otras células y órganos externos al mismo, para consumirse, como fuente principal y preferida en ellos. Entre éstos, encontramos los pulmones, el corazón, el cerebro, el hígado y los riñones, entre otros más. Pero es que además, también surte de energía a las células del sistema digestivo y el microbioma del mismo y los espermatozoides, por ejemplo, y juega un papel fundamental en la regulación del cancer (se están realizando interesantes y necesarios estudios en torno al tema). ¿Entiendes ahora cuando me refiero a que estamos, posiblemente, ante uno de los más importantes (sino el que más) metabolito del cuerpo humano?

Combustible preferido: 

A nivel energético, como ya he adelantado, el Lactato es el combustible preferido de distintas células como el cerebro o el músculo y el corazón, incluso por encima de la propia glucosa. Si bien, en cuanto al cerebro (aquí hablé sobre el mismo y expliqué los detalles) siempre se ha considerado la glucosa como combustible preferido, entendiendo el Lactato como una fuente de energía alternativa, ahora se sabe que aunque el cerebro obtenga glucosa (proveniente también de la gluconeogénesis del Lactato), una vez dentro esta glucosa sigue la vía glucolítica para dar Lactato y, mediante las lanzaderas célula-célula, se permite su consumo. 

Pero más allá del cerebro, comparando el Lactato con la Glucosa, se ha descrito como el flujo de Lactato aumenta 2-3 veces más que el de la Glucosa al pasar del resposo al ejercicio. Lo mismo sucede con el ratio Lactato/Piruvato, que aumenta hasta 500 en ejercicio intenso, siendo clara la elevación de Lactato mientras la de Piruvato a penas sucede. Esta capacidad de "elevación de sus cantidades" pone en evidencia su importancia, respecto a otros combustibles como la glucosa o el piruvato.

En reposo, también, la cantidad de Lactato es superior, incluso a la Glucosa y al Piruvato, debido a las funciones gluconeogénicas del mismo, entre otras tantas. Esto demuestra que la cantidad de Lactato es muy superior en el cuerpo respecto al "combustible" por excelencia (Glucosa), tanto en reposo como en ejercicio. 

Teniendo en cuenta, además, que durante una intensidad moderada del ejercicio en torno al 80% o más del Lactato producido se oxida en las mitocondrias, se intuye que la cantidad de Lactato en el cuerpo es extraordinaria y, por lo tanto, su importancia, también. 

En términos prácticos, tras saber que el Lactato es una fuente de energía preferida por las células del cuerpo humano, entendemos que su producción no es, ni mucho menos un problema, sino que aquel o aquella deportista que genera más lactato estará disponiendo de mas energía eficiente. Evidentemente, éste/a deportista tendrá que tener también mecanismos suficientes para la adecuada oxidación del mismo, y esto se traduce en un funcionamiento mitocondrial acorde al mismo. Esto es, en realidad, la flexibilidad metabólica. 

Llegados a este punto, quiero hacer una pequeña pregunta (fruto de mi reflexión) fisiológica a cerca de la flexibilidad metabólica y la importancia de entender qué es lo que verdaderamente determina el potencial de un/una atleta de resistencia: ¿Es la capacidad de oxidar grasa y su eficiencia en ello, o la capacidad de generar lactato y oxidarlo lo que determina la calidad de un/una deportista? Para dar respuesta a esta pregunta creo que hay que centrarse en entender las demandas reales del deporte actual y ser consciente de hacia donde va: una mayor velocidad, intensidad y demanda energética, incluso en los deportes de resistencia que hasta ahora se entendían como "lipolíticos".

Precursor Gluconeogénico

La Gluconeogénesis es la producción de glucosa a partir de otros compuestos no glucídicos como el Lactato, aminoácidos y ácidos grasos, principalmente. Se trata de una via anabólica muy importante de la cual depende la supervivencia del cuerpo humano, ante la no disponibilidad directa de glucosa. Ésta biosíntesis de glucosa sucede, de manera principal, en el hígado. 

El Ciclo de Cori, una importante vía metabólica que permite la síntesis de glucosa a partir del Lactato producido en los músculos activos, une el músculo con el hígado mediante la lanzadera de Lactato extracelular. Éste sale del músculo activo (glucólisis) y entra en el hígado para sintetizar glucosa y que ésta pueda volver al músculo que la necesita, bien para almacenarse o para reutilizarse. 

Como ya he comentado, más del 80% del Lactato generado se oxida en la mitocondria, pero aún y todo, el sobrante, representa el mayor precursor gluconeogénico del cuerpo, en términos de cantidad. Es tan importante su contribución en la cesión de carbonos a la gluconeogénesis, que se da un fenómeno curioso e inquietante que permite entender la importancia del Lactato, frente a otros metabolitos, en este proceso: La Paradoja de la Glucosa. 

La Paradoja de la Glucosa: 

Tras la ingesta de Hidratos de Carbono, la glucosa es metabolizada en distintos órganos para ser almacenada o utilizada en función de las necesidades. Este proceso de entiende como glucogénesis (para la síntesis de glucógeno). Sin embargo, mucha de esta glucosa, en vez de ser directamente metabolizada en el hígado, pasa  por el mismo sin sufrir conversión alguna, hasta distintos tejidos periféricos como el músculo, para allí producir Lactato (glucólisis) y volver al hígado para resintetizar la glucosa necesaria otra vez.

Esta gluconeogénesis, que depende del Lactato (precursor) y supone hasta el 25% aproximadamente de la síntesis de glucosa y glucógeno tras la ingesta de HC, es la razón por la que la concentración de este metabolito (Lactato) aumenta tras dicha ingesta. Esta contribución indirecta o paradójica del Lactato no es más que un signo de la importancia de este metabolito, no siemplemente a nivel cuantitativo, sino también a nivel cualitativo, entendiendo aquí las funciones que como molécula señalizadora ejerce. ¿No te parece, como mínimo, curioso que el cuerpo "haga doble trabajo" para generar Lactato y luego otra vez glucosa (en vez de directamente usar la glucosa)? Pues esto es, sin duda, un ejemplo de la importancia de este metabolito. 

Pero ya que he mencionado las funciones del Lactato como molécula señalizadora, ¿por qué no nos metemos a fondo en ellas? ¡Vamos a ello!

Molecula señalizadora: Lactohormona

No es complicado entender que el Lactato, con su capacidad de estar en todos los tejidos y células del cuerpo, debido a las lanzaderas célula-célula y órgano-órgano, pueda generar efectos en los distintos "destinos" a los que llega. En esta línea, son muchos autores los que han demostrado funciones interesantes, en cuanto a la señalización, regulación y control de múltiples procesos, de este metabolito en distintos tejidos y órganos. Hasta tal punto que se ha descrito al Lactato como casi una hormona, denominándola Lactohormona, con funciones autrocrinas, paracrinas y endocrinas. 

Entre todas estas funciones, más allá de la energética ya comentada, podemos mencionar 3 principales puntos que llaman especialmente la atención: 1) Regulador metabólico (regula el uso de sustratos), 2) Regulador de la expresión genéticas y 3) Controlador de genes relacionados con el propio Lactato. 

Intentaré, a continuación, explicar estos puntos de la mejor manera posible, por que la complejidad en los procesos, sin duda, impresionante. No obstante, considero que es importantísimo entender estas funciones del Lactato, por lo que merece la pena hacer este esfuerzo: 

Regulador metabólico: 

Como cualquier metabolito, en este caso de la glucólisis, el Lactato podría regular la cinética de su producción, entendiendo la retroalimentación negativa por la que se rijen algunas enzimas, por ejemplo. Pero más allá de esto, actualmente sabemos que regula el uso de otros sustratos, jugando un rol central en el control de los procesos relacionados.

Por ejemplo, el Lactato regula de manera directa la entrada y oxidación de los ácidos grasos a la célula a través de una mayor producción de Acetil-CoA y Malonil-CoA, que inhibe la CPT1 y, por lo tanto, la entrada de ácidos grasos. Así mismo, juega un papel fundamental en la regulación negativa de la Beta-Oxidación, a través de la Beta-Cetotiolasa. Pero, además, una elevada concentración de Lactato en sangre, inhibe también la lipólisis del tejido adiposo blanco, a través del GPR81, un sensor específico del Lactato. En este sentido queda por determinar qué sucede con los ácidos grasos libres que entran en la célula pero que no pasan a la mitocondria (CPT1 inhibida). Se hipotetiza que su acumulación en forma de Triglicéridos Intramusculares podría ser una vía, lo cuál tendría, sin duda importante implicaciones metabólicas. 

Más allá de la regulación del metabolismo lipídico, el Lactato regula también, como he comentado al principio del párrafo anterior, la Glucólisis mediante la retroalimentación negativa, función que, lógicamente, comparte con el piruvato. Pero además, regula la entrada de glucosa también a la célula, inhibiendo los transportadores de glucosa en el músculo como el GLUT4, por ejemplo. 

Por último, cabe mencionar su interesante función en la regulación de la glucemia, mediada por el efecto en la secreción de la insulina. Considero este hecho como un importante avance que ofrece múltiples posibilidades de investigación en el rendimiento y, sobre todo en la salud. Sabemos que los niveles de glucosa sanguínea regulan directamente, más allá del efecto en el ejercicio, la secreción de insulina por las células Beta del páncreas, junto a otras hormonas hiperglucemiantes. Si bien en el páncreas, los MCT parecen estar "silenciados" fisiológicamente para que el Lactato no afecte, con su entrada a las células Beta pancreáticas, el estado redox de las mismas; según Brooks esto es una prueba evolucionaria de cómo sin entrar en el páncreas, el Lactato regula directamente, mediante su principal rol gluconeogénico la disponibilidad de glucosa y, por lo tanto, indirectamente la secreción de insulina. Tengamos en cuenta que si el Lactato entrase en dichas células, la respuesta insulínica sería muy superior e induciría, por lo tanto, la correspondiente hipoglucemia.

Molecula señalizadora: 

En este sentido, el Lactato se relaciona directamente con distintos procesos, mediados por su expresión genética. Es un potente factor de trancripción, no solo relacionado con el ejercicio, sino también con el cáncer, entre otras enfermedades, aspecto que actualmente están investigando en torno a este metabolito. 

Centrándonos en el ejercicio, la Lactatemia o el aumento de Lactato genera un aumento en la expresión de MCTs, que se elevan debido a la activación del p53 y c-Myc, potentes factores de transcripción relacionados, en el caso del primero, también con la biogénesis mitocondrial. De aquí que se haya estudiado el efecto del Lactato en dicha biogénesis mitocondrial, llegando a la conclusión de que el cambio de ratio entre el Lactato y Piruvato (aumento del ratio) que sucede en el ejercicio podría estar relacionado con distintos factores de transcripción y coactivadores en respuesta al ejercicio físico y el estrés. Esto tiene sentido, entendiendo que la oxidación de lactato depende de la biogénesis mitocondrial, por lo que ante su aumento, las mitocondrias tendrán que buscar mecanismos para oxidarla, generando mayor biogénesis o procesos relacionados. Cuanto menos, interesante y prometedor.

Siguiendo con este punto sobre las funciones señalizadoras del Lactato, cabe decir que parece ser un fuerte activador del Factor Inducible de la Hipoxia (HIF-1) tal y como se ha demostrado en distintos estudios con células cancerígenas. Queda por determinar el posible efecto que ésto pueda tener a nivel de rendimiento físico en hipoxia y en las respuestas y adaptaciones a la misma. Además, está bien demostrado la influencia del Lactato en un factor angiogénico importante como el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), lo que determina su capacidad de impacto en la angiogénesis, un aspecto especialmente importante en la cinética del consumo de oxígeno y, por lo tanto, en el rendimiento deportivo. 

Por último, como ya he mencionado, el Lactato tiene influencia directa en distintos procesos, a través de receptores específicos como el GPR81, por ejemplo, que mediante su unión alostérica no solo inhibe la lipólisis (ya comentado), sino que media en distintas funciones como la homeostasis intestinal y la protección frente a enfermedades asociadas. Esto asegura la importancia del Lactato en los múltiples mecanismos controladores y reguladores del cuerpo humano.

Conclusiones

Lo primero, si has llegado hasta aquí te quiero dar las gracias. Por que esto (el haber llegado hasta aquí) solo se puede explicar teniendo una amplia curiosidad por aprender la fisiología y el metabolismo humano, no solo en el ejercicio físico, sino también en la enfermedad.

En resumen, el Lactato, metabolito final de la glucólisis es mucho más que eso, ya que representa una fuente de energía que puede ser considerada prioritaria en distintos tejidos y órganos del cuerpo humano. Pero además, se le atribuyen importantes funciones de señalización y transcripción de múltiples procesos reguladores de la fisiología humana que han llevado a este metabolito a considerarse una Lactohormona; más allá de ser el precursor gluconeogénico más importante del cuerpo humano.

A nivel práctico, en el mundo del deporte, considero fundamental entender el Lactato de manera rigurosa y actual, atendiendo a conceptos fundamentales como su producción y aclaramiento (y el porque de ellos), las distintas maneras de "manejarlo" mediante el entrenamiento y la nutrición, y sobre todo, de interpretarlo de manera adecuada.

Por último, agradecerte tu atención. Me gustaría que esta entrada de blog fuese útil para acercar los conocimientos fisiológicos y metabólicos al público, con el fin de avanzar en el conocimiento, interpretación y puesta en práctica de los planes de entrenamiento y nutrición.

Si he cumplido mi propósito, por favor te animo a que comentes esta publiación o la compartas. 

Entiendo ésto (el haber escrito esta entrada) como una salida aliviante a la inquietud incontrolable de un joven estudioso, estusiasmado por la ciencia y con una ganas infinitas de seguir avanzando en el conocimiento. 

¡Nos vemos en la siguiente, muchas gracias por estar ahí!

Si quieres tener acceso instantáneo a mi contenido de Glut4Science, recibir notificaciones, formar parte de mi comunidad y disfrutar de ventajas adicionales, SUSCRÍBETE en este LINK.

Referencias: 

• Brooks GA. The Science and Trasnslation of Lactate Shuttle Theory. Cell Metab. 2018; 27(4): 757.785.
• San Millán I, Brooks GA. Assessment of Metabolic Flexibillity by Means of Measuring Blood Lactate, Fat and Carbohydrate Oxidation Responses to Exercise in Professional Endurance Athletes and Less-Fit Individuals. Sports Med. 2018; 48(2): 467-479.

Artículos relacionados: 

• ¿Cuál es el último limitante del rendimiento deportivo? - Viribay A - Glut4Science.
• Lactato: Aclarando Conceptos - Microconferencia - Viribay A - Glut4Science.

Versión en Castellano:

English version: 

Euskaraz: