Lactato y Biogénesis Mitocondrial: ¿Un metabolito clave?

Introducción

Bienvenid@ a una nueva entrada sobre el Lactato, el principal metabolito de la Glucólisis que, actualmente más que un simple metabolito, está considerado uno de los más potentes e influyentes compuestos del cuerpo humano. De hecho, admito que actualmente no sabría casi ni como definirlo, ya que las múltiples funciones que se le atribuyen van desde el principal sustrato metabólico de la célula y precursor gluconeogénico, hasta una de las más potentes moléculas señalizadoras del cuerpo humano que cumple funciones más propias de una hormona. 

Si quieres conocer todas estas funciones del Lactato, antes de seguir leyendo esta entrada te recomiendo que eches un vistazo a esta amplia revisión que hice en este post.

La importancia del estudio del Lactato, más allá de su componente energético o metabólico, se está centrando últimamente en su capacidad de regulación, señalización y modulación de distintos procesos relacionados con distintas situaciones como el cáncer y otras enfermedades metabólicas y el ejercicio físico. 

En este sentido, ahora conocemos que el Lactato regula el metabolismo de la célula de manera directa con implicaciones importantes, por ejemplo, en la utilización de los distintos sutratos energéticos durante el ejercicio físico. De hecho, éste regula no solo la oxidación de ácidos grasos mediante la inhibición de la beta-oxidación, sino también su transporte a la célula y a la mitocondria mediante la inhibición de ciertas enzimas clave como la CPT1. Así mismo, el Lactato inhibe la lipólisis de las células adiposas mediante el receptor GPR8 y queda por estudiar el impacto que tiene en la lipólisis de los Triglicéridos Intra-Musculares. 

Todo esto puedes ampliarlo en el extenso post que hice sobre la Regulación de Ácidos Grasos Durante el Ejercicio Aeróbico donde expongo y detallo los mecanismos implicados. Click aquí para leer la entrada.

Teniendo en cuenta, por lo tanto, la capacidad moduladora del Lactato en el metabolismo, no es raro pensar que pueda generar ciertos cambios en la dinámica de las Mitocondrias. Si bien en el primer artículo que mencionaba ya hablé sobre ello, creo que ya es hora de detallar, con pelos y señales, que posible papel puede jugar el Lactato en la tan buscada biogénesis mitocondrial.

¿Me acompañas? ¡Vamos a ello! 

Biogénesis Mitocondrial 

Las Mitocondrias son las reinas del metabolismo, tal y como he escuchado en múltiples ocasiones al gran Iñigo San Millán. Aunque es una frase un tanto fantástica, creo que describe perfectamente el papel de estos orgánulos en el metabolismo humano. 

En concreto, las Mitocondrias son orgánulos con doble membrana que generan energía celular mediante la fosforilación oxidativa (OXPHOS) que, lógicamente, depende de la disponibilidad de oxígeno. En ellas se oxidan los  diferentes sustratos energéticos provenientes de distintas rutas metabólicas: piruvato y lactato de la glucólisis, y los ácidos grasos tras la correspondiente lipólisis (en el caso de que estén almacenados) y la beta oxidación. En realidad, todos ellos son oxidados a Acetil-CoA para entrar en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos (TCA) y dar, junto a la cadena de transporte de electrones, la necesaria energía en forma de ATP, junto a los correspondientes productos del metabolismo. 

El metabolismo de los hidratos de carbono y de las grasas es dependiente, en mayor medida, de la abundancia, funcionalidad y capacidad de oxidación de las mitocondrias. De hecho, en condiciones de reposo y en ejercicios aeróbicos, con suficiente disponibilidad de oxígeno, sabemos que la Glucólisis genera más lactato que piruvato (>10 veces y hasta 500 veces durante el ejercicio de elevada intensidad) y que estos metabolitos son oxidados directamente en las Mitocondrias. Lo mismo sucede con los ácidos grasos, ya que sus productos derivados son oxidados de manera directa, también, en estos orgánulos. Por ello, una elevada abundancia de las estructuras encargadas de tal oxidación, funcionalidad y capacidad de las mismas es determinante en el metabolismo de los lípidos también.

Éste es uno de los motivos por los que la cantidad y calidad de las Mitocondrias son un requisito en los deportes de resistencia aeróbica como el ciclismo de ruta, atletismo de media-larga distancia, trailrunning, esquí de montaña, y un largo etc., en los cuales la flexibilidad metabólica es un factor determinante. Para repasar qué es la flexibilidad metabólica, te recomiendo que veas esta pequeña Microconferencia de 1 minuto haciendo click aquí.

Más allá del componente metabólico, a nivel fisiológico, el contenido y capacidad respiratoria de las Mitocondrias son aspectos determinantes en el ejercicio físico debido a su relación directa con el VO2 máx., así como con los distintos umbrales ventilatorios o fracción del VO2 máx. que puede sostenerse durante un tiempo o distancia determinada. A mayor contenido y funcionalidad, se estima una mayor capacidad aeróbica, que junto a las adaptaciones metabólicas terminan de completar las cualidades óptimas para el deporte de resistencia. Hablo de este tipo de deportes, en general, debido a que representa un principal factor limitante del rendimiento en dichas disciplinas, pero sin embargo, en deportes intermitentes o incluso con un predominio de la vía de los fosfágenos, la abundancia y funcionalidad de las mitocondrias es determinante también, ya que la resíntesis de Fosfocreatina y ATP es totalmente dependiente de ellas. 

Entendiendo ésto, la Biogénesis Mitocondrial parece ser el objetivo principal de cualquier deportista y grupo de trabajo que l@ rodea. De hecho, la investigación en este ámbito gira a menudo en torno a este gran objetivo final. Desde antiguas líneas de investigación como el entrenamiento de elevada intensidad e intermitente, pasando por el entrenamiento en situaciones especiales como la Hipoxia y terminando en recientes investigaciones como la baja disponibilidad de Glucógeno han buscado, tanto desde la perspectiva del entrenamiento como de la nutrición, conocer y cuantificar el efecto de los distintos métodos propuestos en la Biogénesis Mitocondrial. 

Pero sin embargo, y resulta curioso realizar aquí y ahora esta pregunta, ¿sabemos qué es exactamente la Biogénesis Mitocondrial? O, al menos, ¿sabemos definirla? Pues la realidad actual es que no. Tal y como Bishop DJ y colaboradores reflexionan en una amplia revisión publicada recientemente, aunque el término Biogénesis Mitocondrial obtenga más de 60.000 resultados en Google Scholar, la controversia en torno a lo que supone este proceso es real y notoria. 

Lo lógico es pensar que la Biogénesis Mitocondrial es la creación de nuevos componentes del retículo mitocondrial. Pero esto sería centrarse únicamente en un proceso cuantitativo. Sin embargo, entendemos que, tal y como sucede muchos otros procesos metabólicos, la funcionalidad y capacidad de las Mitocondrias se determina por la capacidad de "utilizar" estos componentes cuantitativos. Por ello, la definición de Biogénesis Mitocondrial necesitaría añadir un componente cualitativo que determine la funcionalidad de éstos orgánulos. Ante este reto, tenemos ciertas limitaciones de medición que nos hacen ser incapaces, actualmente, de cuantificar de manera objetiva y real este "objetivo buscado" por tod@s l@s deportistas y profesionales del ejercicio. 

Actualmente una de las más utilizadas mediciones para determinar la Biogénesis Mitocondrial es el ratio de síntesis proteica de la mitocondria, que se refiere a la señalización que marca la "construcción" de las proteínas de la mitocondria. Así mismo, este parámetro parece relacionarse, o eso se cree, con la activación de procesos tanto de remodelación de la mitocondria (fusión y fisión) como de catabolismo (destrucción de las proteínas mitocondriales, mitofagia y apoptosis). Sin embargo, en la actualidad sí que somos capaces de detectar los distintos cambios en la señalización y expresión de proteínas y factores de transcripción que se relacionan con la "puesta en marcha" de la "maquinaria genética" que finalmente estimula la Biogénesis Mitocondrial.

En este sentido, cabe destacar que las Mitocondrias responden a la ejecución de los "comandos" provenientes del núcelo de la célula que promueven la Biogénesis Mitocondrial mediante un proceso llamado regulación anterógrada. Pero sin embargo, sabemos también que las Mitocondrias tienen su propia información genética (ADN mitocondrial) y por ello, también tienen su propia capacidad para promover cambios superiores. En esta línea, actualmente conocemos que entre el núcleo y la mitocondria existe una comunicación y regulación bidireccional que regula la expresión de los múltiples genes involucrados. 

En resúmen, y para terminar este apartado, la Biogénesis Mitocondrial es un complejo proceso que depende de distintos estímulos entre los cuáles el ejercicio parece ser el más potente y determinante, y que promueve el aumento de las estructuras de la mitocondria, mejorando su capacidad, funcionalidad, plasticidad y calidad. Por ello, es un objetivo principal en l@s deportistas de resistencia aeróbica. Sin embargo, ante los nuevos descubrimientos de que la manipulación de sustratos energéticos pueda "activar esta maquinaria", nos queda analizar el efecto del Lactato en este proceso tan fundamental para el rendimiento deportivo.

Mecanismos y "maquinaria" de la Biogénesis Mitocondrial ante el estímulo del ejercicio físico. Extraído de Bishop DJ, et al. Physiology. 2020.

Respiración Mitocondrial y Lactato

Antes de entrar con el análisis de las funciones que el Lactato pueda tener en el estímulo de la Biogénesis Mitocondrial, es interesante recordar el papel de este metabolito en la respiración mitocondrial (paso previo a poner en marcha los mecanismos citados) y en el metabolismo de la célula que se ejercita. 

Bien, entendiendo los términos bioenergéticos ya explicados anteriormente, consideramos al Lactato como una fuente de energía primordial y como el sustrato preferido para la célula que se ejercita, tanto en de manera dependiente como independiente de oxígeno. Su producción, que se da principalmente en las fibras tipo II o glucolíticas, se contrarresta con su oxidación, propia de las fibras tipo I u oxidativas. En este proceso de oxidación, el complejo mitocondrial de oxidación de lactato juega un papel fundamental. Éste se ubica en la membrana interior de la mitocondria y en él participa la Citocromo C Oxidasa (COx) que hace de unión con la cadena de transporte de electrones. En este proceso oxidativo, se incrementa la producción de especies reactivas del oxígeno (ROS). Este suceso es importante ya que, como explicaré a continuación, juega un papel determinante en el estímulo de puesta en marcha de distintos mecanismos importantes para la Biogénesis Mitocondrial.  

Por último, este proceso implica cambios en el ratio de concentración de NAD+ y NADH (estado redox de la célula), generando posibles efectos de regulación en unas proteínas llamadas SIRT, entre otras, que están directamente relacionadas con múltiples funciones como la propia Biogénesis Mitocondrial. 

Lactato: ¿Clave en la Biogénesis Mitocondrial?

Una vez visto lo que implica la oxidación del Lactato, podemos adentrarnos en los mecanismos que podrían estar relacionados con la Biogénesis Mitocondrial. 

Para facilitar la lectura y la comprensión de estos procesos, recomiendo no perder de vista la infografía de esta entrada. Así mismo, trataré los distintos mecanismos por puntos diferenciados. 

• La generación de ROS parece ser determinante en múltiples procesos de regulación. De hecho más de 600 genes son regulados en respuesta a este incremento, junto al aumento del Calcio. La producción de ROS pone en marcha la expresión de proteínas que regulan el complejo mitocondrial de la oxidación de lactato, permitiendo así una mayor capacidad de oxidación del mismo. Así mismo, las ROS pueden incrementar la cantidad de Calcio intracelular, induciendo un aumento de la CaMK, una potente proteína señalizadora que aumenta la señalización de factores de transcripción genéticos como la PGC-1alpha y los correspondientes CREB, NFE2, NF-kapaB y la AP-1, que resultan en una activación de la maquinaria involucrada en la Biogénesis Mitocondrial. 
• La contracción, por su parte, genera una mayor acumulación de Calcio intracelular. El Lactato, como fuente energética clave que es ayuda a mantener, mediante su oxidación, el pool de ATP que, junto al que proviene de la Glucogenólisis, es determinante para la correcta función de la contracción muscular. Si se mejora esta función debido a que existe una mayor cantidad disponible de ATP, la cantidad de Calcio aumenta. Sabiendo que el Calcio está involucrado mediante la CAMK en el proceso de Biogénesis Mitocondrial, así como en la regulación de la diferenciación del tejido muscular mediante el estímulo de la proteína miogenina en respuesta a la Calcineurina, su función señalizadora en este proceso es también determinante.
• El lactato aumenta la expresión proteíca y el mRNA de las proteínas MCT1 (transportador de Lactato a la mitocondria), así como el ya comentado complejo mitocondrial de oxidación de Lactato, permitiendo una mayor entrada a la mitocondria y aumentando la capacidad de oxidación de este metabolito, lo que mejora a nivel bioenergético su eficiencia. Ésto, si bien esta relacionado de manera indirecta con el proceso de Biogénesis Mitocondrial cuantitativo, puede ser un determinante directo de la funcionalidad de las Mitocondrias a la hora de mejorar la capacidad para oxidar un sustrato tan importante como el Lactato. 
• Así mismo, aunque no esté relacionado de manera directa con la Biogénesis Mitocondrial, el Lactato parece aumentar, en respuesta a la expresión de PGC-1alpha, ciertas enzimas antioxidantes como la Glutation Peroxidasa que asegura una homeostasis celular y facilita la función de las Mitocondrias y del resto de la célula. 

Teniendo en cuenta estos puntos analizados, podemos determinar, tal y como lo hace Brooks en su reciente revisión publicada (que, por cierto, me ha empujado definitivamente a terminar este blog que tenía a medio escribir desde hace un tiempo) que el Lactato es un regulador metabólico que tanto de manera directa como indirecta  juega un papel determinante en la Biogénesis Mitocondrial. 

Conclusiones

Ante toda esta retaila de información, soy consciente de que hace falta un poco de contextualización sobre el tema. Voy a intentar hacerlo a continuación.

De demostrarse de manera contundente (para lo cual se necesitarán más estudios) que el Lactato es un señalizador de la Biogénesis Mitocondrial, podríamos llegar a entender el porque ciertas estrategias de entrenamiento como el ejercicio físico de elevada intensidad son un potente estimulo para la Biogénesis Mitocondrial. Así mismo, podríamos llegar a comprender porque una elevada ingesta de HC durante el ejercicio y el mantenimiento de la intensidad de ejercicio podría generar cambios en la calidad y cantidad de las Mitocondrias. De entender estos factores, podríamos estar cambiando los conceptos actuales de entrenamiento y nutrición. Pero yendo más allá (ya sabes que intento ser siempre ambicioso), podríamos rediseñar los conceptos de la fisiología y el metabolismo del ejercicio físico, replanteando cual es el verdadero factor limitante del rendimiento de moderada-elevada intensidad y prolongada duración: ¿La capacidad de oxidación de ácidos grasos? ¿O la capacidad de producción y oxidación de Lactato, entendiéndo este último como un sustrato más eficiente que los primeros?

Ahí te dejo mi reflexión sobre lo que implica, desde mi punto de vista, conocer el papel del Lactato en la Biogénesis Mitocondrial.

Como en alguna otra ocasión te he dicho, si has llegado hasta aquí te quiero dar las gracias. Por que esto (el haber llegado hasta aquí) solo se puede explicar teniendo una amplia curiosidad por aprender la fisiología y el metabolismo humano. 

Así mismo, te agradezco tu atención e inquietud por este Blog en general y esta entrada en particular. El objetivo de la misma es acercarte los conocimientos fisiológicos y metabólicos más actuales en torno al Lactato, con el fin de avanzar en el conocimiento, interpretación y puesta en práctica de los distintos métodos de entrenamiento y nutrición en el rendimiento deportivo. Si he cumplido mi propósito, por favor te animo a que comentes esta publiación o la compartas. 

¡Una vez más, muchas gracias por estar ahí!

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Referencias: 

• Brooks GA. Lactate as a Fulcrum of Metabolism. Redox Biol. 2020; 101454.
• Brooks GA. The Science and Trasnslation of Lactate Shuttle Theory. Cell Metab. 2018; 27(4): 757.785.

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